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Gracias a una vacuna experimental, el Dr. Robert Neville es el único superviviente de una guerra apocalíptica librada con armas biológicas. La plaga causada por la guerra ha matado a todos los demás excepto a unos cientos de personas nocturnas y deformes que se hacen llamar "La Familia". La plaga les ha hecho volverse sensibles a la luz, además de psicóticos homicidas. Creen que la ciencia y la tecnología son la causa de la guerra y su castigo, y Neville, como último símbolo de la ciencia, el viejo mundo y un "usuario de la rueda", debe morir. Neville, utilizando electricidad, maquinaria y ciencia, intenta mantenerlos a raya.