Tim Blake Nelson se formó en Brown University, con estudios de clásicos, y en Juilliard, y luego presentó su primera obra, Eye of God, en 1992, y The Grey Zone en 1996, ambas adaptadas más tarde en películas que dirigió. Su actividad abarca cine, televisión, voz y escenario. Como actor participa en proyectos de directores como Joel y Ethan Coen (O Brother, Where Art Thou?, The Ballad of Buster Scruggs), y ha intervenido tanto en producciones convencionales como independientes en distintos medios. Ha dirigido largometrajes basados en sus propias obras y guiones, incluyendo O y Leaves of Grass. Sus papeles televisivos incluyen la serie limitada de HBO Watchmen. Su trabajo reciente incluye la codirección de videos musicales y la publicación de una novela inspirada en su experiencia en Hollywood.