David Morse iniciou seu desenvolvimento como ator participando da Boston Repertory Company por seis anos; em seguida, mudou-se para Nova York para se juntar à Circle Repertory Company. Sua transição para a atuação no cinema começou por volta de 1980, com sua estreia no cinema, e ele alcançou maior visibilidade com um papel de longa duração na televisão como Dr. Jack Morrison em St. Elsewhere. Ele escolheu diversos papéis coadjuvantes no cinema e na televisão, incluindo adaptações de obras de Stephen King. Na televisão, ele aceitou papéis recorrentes — recebendo indicações ao Emmy — para personagens distintos, como o Detetive Michael Tritter em House. Morse manteve atividade paralela no palco, recebendo vários prêmios Off-Broadway, retornando posteriormente à Broadway e recebendo uma indicação ao Tony por The Iceman Cometh.
