"La industria del cine puede ser un lugar difícil, pero es importante mantenerse fiel a uno mismo y no perder de vista por qué comenzamos a hacer esto."
Worthington asistió al John Curtin College of the Arts, pero abandonó la escuela a los diecisiete años para instalarse en Sídney y dedicarse a la construcción y a otros trabajos esporádicos. A los diecinueve trabajaba como albañil, pero mantenía su deseo de ser actor. Decidió presentarse a una prueba para el National Institute of Dramatic Art (NIDA), donde fue aceptado y se graduó en 1998.
Desplegó su talento en películas y series australianas, recibiendo incluso el premio del Instituto Fílmico Australiano a Mejor Actor por su papel en Somersault. Más tarde, llegó a Hollywood a través de películas filmadas en su país, lo que le permitió expandir sus posibilidades. En 2007, James Cameron lo eligió para protagonizar Avatar, papel que le dio un gran impulso hacia el éxito y el reconocimiento mundial.
